Estudo EMBER-3 (resumo GS1-01): ensaio clínico de fase III com 874 doentes de cancro da mama avançado RH+/HER2- aleatorizados (1:1:1) para um SERD oral de nova geração, hormonoterapia (HT) convencional (fulvestrant ou exemestano), ou este novo SERD em combinação com abemaciclib. Em relação ao perfil mutacional, cerca de 37% dos doentes com mutações ESR1 e 40% da via PI3K. No que respeita às características dos doentes incluídos, para além do subtipo molecular, cerca de 30% com recidiva sob ou até 12 meses de terminada a HT adjuvante e outros cerca de 60% com progressão de doença a tratamento prévio para cancro da mama avançado (mais de metade com inibidor da ciclina 4/6 – iCDK4/6). O fármaco em estudo versus (vs.) HT convencional, aumentou a sobrevivência livre de progressão (SLP) em doentes com mutações ESR1, com uma redução de risco de progressão ou de morte em 38%. Para a população geral do estudo e em doentes sem mutações ESR1 esse benefício clínico não foi observado. Pelo contrário, no braço terapêutico da combinação do novo SERD oral em investigação com abemaciclib houve um aumento da SLP em todos os doentes independentemente do perfil mutacional ESR1, com redução do risco de progressão ou morte em 43%. A mediana de SLP foi de 9,4 e 5,5 meses para o braço da combinação e para o fármaco em monoterapia, respetivamente. O aumento da SLP para os dois braços terapêuticos experimentais foi favorável para todos os subgrupos de doentes, incluindo para aqueles com metastização visceral, terapêutica prévia com iCDK4/6 e mutações PI3K. O perfil de segurança deste fármaco foi favorável, sendo que na combinação com abemaciclib, a taxa de descontinuação foi baixa (6,3%).

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Estudo AFT-38 PATINA (resumo GS2-12): ensaio clínico de fase III com 518 doentes de cancro da mama avançado RH+/HER2+ aleatorizados (1:1) para terapêutica anti-HER2 (trastuzumab ± pertuzumab) e HT (inibidor da aromatase ou fulvestrant) ± palbociclib enquanto terapêutica de manutenção após 6-8 ciclos de quimioterapia (taxanos ou vinorrelbina) de indução em combinação com trastuzumab ± pertuzumab. Houve um aumento significativo da SLP a favor do braço terapêutico com palbociclib (44,3 vs. 29,1 meses) com uma diminuição do risco de progressão ou morte em 26%. A taxa de benefício clínico também favoreceu o braço experimental (89,3 vs. 81,3%). De salientar que os dados de eficácia foram observados para todos os subgrupos de doentes, incluindo para aqueles que haviam realizado terapêutica anti-HER2 aquando da doença precoce. Relativamente aos efeitos laterais e como seria expectável, foram mais frequentes nos doentes tratados com palbociclib, sendo que a toxicidade ≥4 foi semelhante entre os dois braços terapêuticos.

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Estudo INSEMA (resumo GS2-07): estudo prospetivo de não inferioridade que aleatorizou (1:4) 4.858 doentes (cerca 90% ≥50 anos) de cancro da mama (95% RH+/HER2-) com tumores ≤5 cm (90% cT1 e 79% pT1) e axila clinicamente negativa para omissão da cirurgia axilar vs. biópsia de gânglio sentinela (BGS). Todos os doentes foram submetidos a cirurgia conservadora e a radioterapia (RT) adjuvante. Para uma mediana de seguimento de 73,6 meses (6 anos), a sobrevivência livre de doença (SLD) foi de 91,9% para os 962 doentes com omissão da cirurgia axilar e de 91,9% para os 3896 doentes no braço da BGS, com um hazard ratio (HR) de 0,91, confirmado a não inferioridade da primeira estratégia. No entanto, a ocorrência ou recidiva de doença invasiva ou de morte por qualquer causa foi de 10,8% (n= 525 doentes), com diferenças absolutas entre os dois braços do estudo: omissão da cirurgia vs. BGS (recidiva axilar: 1,0 vs. 0,3% / morte: 1,4 vs. 2,4%). Em termos de dados de segurança, os doentes no braço da omissão da cirurgia axilar tiveram menor incidência de linfedema e menos impacto e dor relacionada com a mobilidade do braço e do ombro.

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Estudo COMET (resumo GS2-05): estudo prospetivo de não inferioridade que aleatorizou (1:1) 957 doentes de ≥40 anos com carcinoma ductal in situ grau 1 ou grau 2 RH+/HER2- para vigilância ativa (exame físico e mamografia a cada 6 meses) (n= 484 doentes) ou para abordagem

terapêutica local segundo as recomendações vigentes (cirurgia ± RT adjuvante) (n= 473 doentes). A maioria dos doentes realizou HT (71.3% vigilância ativa vs. 65,5% tratamento local). Para uma mediana de seguimento de 36,9 meses, a taxa de doença invasiva na mama afetada foi de 4,2% para os doentes incluídos no programa de vigilância e 5,9% para os que foram submetidos a tratamento local, confirmando a não inferioridade da primeira estratégia. As características da doença invasiva não diferiram entre os dois grupos. Contudo, esta análise aos 2 anos é precoce, uma vez que a doença invasiva poderá desenvolver-se para além desta janela temporal. Neste sentido, será relevante aferir os dados a médio e longo-prazo.

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Estudo BRCA BCY Collaboration (resumo GS1-08): segundo os resultados deste estudo internacional que incluiu 5.290 mulheres com mutação BRCA (63.5% BRCA1) e história de cancro da mama ≤40 anos (45,8% RH+ e 51,2% sem doença ganglionar), houve benefício na redução de recidiva de cancro da mama, segundas neoplasias e de morte no subgrupo submetido a cirurgia de redução de risco (mastectomia bilateral, anexectomia ou a sua combinação). Para uma mediana de seguimento de 8,2 anos, a mastectomia profilática associou-se a uma redução significativa de risco nos eventos de sobrevivência global (SG), independentemente do gene específico BRCA, idade ao diagnóstico do cancro da mama, subtipo de cancro, tamanho do tumor e da doença ganglionar. Adicionalmente, também se associou a menor risco significativo de eventos de SLD e de intervalo livre de cancro da mama (ILCM). A anexectomia bilateral também levou a redução significativa de risco nos eventos de SG, SLD e do ILCM, independentemente da idade ao diagnóstico do cancro da mama, tamanho do tumor e da doença ganglionar. Observou- se uma interação positiva de acordo com o gene BRCA (BRCA1: aHR 0,44; BRCA2 aHR 0,85) e o subtipo de cancro da mama (triplo negativo aHR 0,44; RH+ aHR 0,85).

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Estes estudos representam avanços significativos na investigação clínica do cancro da mama, oferecendo novos dados sobre as opções de tratamento com potenciais melhorias nos resultados dos doentes.

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Ciência básica

Neil Vasan apresentou e compilou o conhecimento referente a questões relacionadas como tumorogénese, senescência, dormência e também em novos métodos de utilização de alvos de inibidores em vias conhecidas.

O especialista iniciou a sua apresentação referindo o trabalho que explorou as interações entre as alterações somáticas e germinativas, com recurso a dados de sequenciação de tumores e de não tumores. Os autores “deste estudo muito interessante e provocativo”, segundo o orador, mostrou que a elevada carga de epítopos de alterações genéticas germinativas é potencialmente protetor contra as neoplasias invasivas nos estadios pré-cancerígenos, mas podem levar a um pior prognóstico se o tumor se encontrar em estadios mais avançados. “Este estudo muda a nossa visão relativamente a interações germinativas e somáticas”, salientou.

A resistência aos inibidores das ciclinas dependentes das cinases 4 e 6 (iCDK4/6) foi tema também discutido pelo investigador, com referência a doentes com cancro da mama metastático recetores de estrogénio positivo (ER+) com perda de expressão do gene p53 ou mutação no mesmo gene, que apresentam menor resposta aos iCDK4/6. Em conclusão, o especialista postulou que a potencial perda de expressão de p53 pode ser utilizada para a seleção de doentes para terapêutica combinada de CDK2 e iCDK4/6.

Ciência translacional

Na temática de ciência translacional, Pedram Razavi referiu as melhorias nas biópsias líquidas, bem como a utilização da inteligência artificial (IA). A biopsia líquida tem vindo a ser alvo de desenvolvimento no sentido de aumentar os limites de deteção bem como a sua sensibilidade, essencial para a deteção da doença residual em cancro da mama precoce, salientou. “É importante recolhermos amostras de ctDNA no pré e pós-tratamento”, referiu.

A IA teve destaque nas discussões de ciência translacional, uma vez que foram desenvolvidos múltiplos modelos de machine learning, algoritmos ou modelos de linguagem, que permitiram o empoderamento de investigadores e diminuir consideravelmente o tempo de recolha de dados. “A utilização destes modelos permitiu o empoderamento de pequenos centros, e a análise de um grande volume de dados recorrendo a IA e que já se encontra a transformar a investigação translacional”, destacou a especialista.

Doença precoce

A oncologista Janice Tsang discutiu a crescente confiança na imunoterapia, bem como destacou que o ano de 2024 trouxe dados que podem representar a possibilidade de descontinuar quimioterapia e/ou antraciclinas em alguns doentes com cancro da mama precoce.

O KEYNOTE-522 (KN-522) mostrou uma sobrevivência global aos 5 anos de ganho absoluto de pembrolizumab em neoadjuvância de 4,9% por comparação a quimioterapia neoadjuvante. Apesar de, na opinião da especialista, pembrolizumab estar no top 5 dos fármacos mais “poderosos no tratamento de cancro da mama”, existe somente um conjunto de doentes que pode beneficiar deste fármaco, uma vez que existe uma percentagem de mulheres que não mostram resposta. “O valor de [imunoterapia] adjuvante, em especial pembrolizumab, ainda não está bem claro, em especial nas toxicidades imunológicas”, referiu. Apesar de, no estudo KN-522, a análise exploratória de biomarcadores ter mostrado uma associação positiva no perfil de expressão genética das células T inflamatórias, com resposta patológica completa e sobrevivência livre de eventos em ambos os braços, noutros estudos este benefício e correlação não é claro.

Os dados do estudo A-BRAVE mostraram um não benefício em termos de sobrevivência livre de doença na utilização de imunoterapia em adjuvância ao longo de 1 ano, sem imunoterapia neoadjuvante, em doentes com cancro da mama triplo negativo de elevado risco.

Em termos de substituição de quimioterapia por imunoterapia, a especialista referiu o estudo I-SPY 2.2, em doentes que receberam um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC), sozinho ou em combinação, e que foram capazes de renunciar à quimioterapia tradicional com base na previsão de uma carga de doença residual favorável. Adicionalmente, um ciclo curto deste ADC combinado com durvalumab mostrou respostas patológicas completas em doentes com cancro da mama precoce RH+/HER2-. Num outro estudo, esta mesma população de doentes mostrou benefício na utilização de letrozol com um outro ADC com alvo no recetor 3 do fator de crescimento epidérmico humano (HER3). Com este ADC “associado a uma menor incidência de efeitos adversos e com taxas de resposta completa e de respostas globais comparáveis”, destacou.

A especialista referiu também a atualização do estudo NATALEE, em que, na sua opinião enfatizou o benefício dos iCDK4/6 no setting adjuvante em mulheres que apresentam elevado risco.

Doença metastática

Em termos de doença metastática, Michael A. Danso iniciou com os dados relativos à adição dos iCDK4/6 à terapêutica endócrina, mostrando ganhos que duplicam a sobrevivência livre de progressão em 1.ª linha, em cancro da mama RH+/HER2- avançado ou metastático. Os estudos, RIGHT Choice e ABIGAIL, ambos estabeleceram esta combinação terapêutica no tratamento de doentes com elevada carga tumoral e crise visceral.  Contudo, o estudo SONIA demonstrou que os iCDK4/6 em 1.ª linha, no tratamento de doentes naïve com doença com recetores de estrogénio positivo (ER+) avançada, se associava a um maior número acontecimentos adversos de fase 3, bem como a custos mais elevados de tratamento, e sem significância estatística de sobrevivência livre de progressão na utilização de iCDK4/6 em 1.ª linha vs. 2.ªlinha. “No mundo real, nos doentes mais idosos com comorbilidades e pouca carga da doença é razoável considerar um agente único de terapêutica endócrina como 1.ª linha”, referiu o especialista.

A aprovação em 1.ª linha de um inibidor da enzima PI3K-alfa, por parte da FDA para o tratamento dos doentes com mutação PIK3CA ou doença resistente a terapêutica endócrina pelos dados do estudo INAVO120 foi também destacado pelo oncologista. A avaliação de biomarcadores em tecido tumoral ou ctDNA é fortemente recomendado em doentes com doença metastática RH+/HER2-, bem como a avaliação de mutações germinativas, evidenciou. Após avaliação, os doentes com alterações PIK3CA devem receber terapêutica endócrina (ET) com fulvestrant, de acordo com os dados do estudo SOLAR-1, ou então receber fulvestrant com um inibidor AKT, de acordo com os outcomes do estudo CAPItello-291.

O oncologista referiu também que aos doentes com mutação ESR1, cujo tratamento prévio tenha consistido em ET e iCDK4/6 por 12 meses ou mais, deve ser oferecido elacestrant, de acordo com o estudo EMERALD. Por fim, Michael A. Danso destacou os dados do estudo EMBER-3, que avaliou um degradador seletivo do recetor de estrogénio (SERD) oral de nova geração combinado com abemaciclib ou em monoterapia, em doentes com cancro da mama avançado RE+/HER2- que progrediram sob terapêutica com iCDK4/6. “Esta combinação ou o inibidor da enzima PI3K-alfa em monoterapia pode vir a representar uma abordagem terapêutica alternativa, em especial em doentes resistentes a terapêutica endócrina”.

Os dados do estudo AFT-38 em doentes com cancro da mama metastático RH+/HER2, que adicionaram palbociclib a terapêutica endócrina e a anti-HER2, “pode representar um novo standard of care” para estes doentes. Estes dados, em conjunto com o estudo MONARCH, estabelecem a adição dos iCDK4/6 a terapêutica de manutenção com trastuzumab, pertuzumab e terapêutica endócrina como standard of care, referiu Michael A. Danso. O oncologista referiu que, na prática clínica, alguns especialistas já realizam esta abordagem terapêutica, mas com recurso a doses mais baixas de palbociclib. “Será importante e interessante verificar no futuro se a eficácia do palbociclib se mantém nos dados de mundo real, com uma dose mais baixa”.

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Os três oradores do painel “apresentaram diferentes perspetivas em termos de investigação”. O primeiro orador, o imunologista Olivera Finn, da University of Pittsburg, mostrou a investigação que tem desenvolvido “em vacinas em doentes com carcinoma ductal in situ (DCIS)”. O segundo palestrante, um especialista da Northwestern University Feinberg School of Medicine, em Chicago, Seema Khan, trata-se de “um cirurgião da mama, que tem como foco a prevenção”. Neste sentido, a moderadora destacou o ensaio clínico que o cirurgião apresentou em prevenção de cancro da mama, no qual se avaliou “um desescalar de dose terapêutica em doentes com mamas densas”.

Por fim, o terceiro orador, Geoffrey Lindeman, da Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research na Austrália, “é um investigador clínico em prevenção de cancro da mama em indivíduos com mutações BRCA1 e BRCA2”.

O cancro da mama é uma “doença bastante heterogénea e multifatorial”, pelo que continua a fazer sentido a multidisciplinaridade em “termos de investigação básica, pré-clínica e clínica para conseguirmos a melhor eficácia em termos de prevenção da doença”, rematou a epidemiologista.

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Em termos de estudos apresentados, a oncologista destacou o estudo em que avaliou a qualidade de vida dos doentes com cancro da mama em diversas abordagens terapêuticas. Nesta sessão, é importante destacar “o impacto na sexualidade, uma vez que a disfunção sexual é muito frequente nas doentes com cancro da mama”. Permitindo identificar alguns efeitos adversos com impacto na qualidade de vida da doente, mas também abordagens que podem “ajudar a minimizar nas mulheres com cancro da mama”, expôs.

Mafalda Casa-Nova não pôde deixar de referir a importância do exercício físico e de hábitos saudáveis de vida que foram também “muito abordados nesta sessão, mas também em outras”. Nesta linha de pensamento, a oncologista referiu também “um estudo positivo que mostrou que IMC mais elevados estão associados a uma maior recidiva em doentes com cancro da mama pré-menopáusicas ou pós-menopáusicas”.

O desescalar da terapêutica é um assunto que promove muita discussão entre especialistas, e este congresso não foi exceção. Adicionalmente, o tema da desescalada cirúrgica foi também abordado, com a “apresentação de um estudo extremamente interessante”, o INSEMA em que em doentes com cancro da mama HR+/HER2-de baixo risco, com tumores <2cm, pT1 ou pT2, se analisou a realização de biópsia do gânglio sentinela vs. não abordagem cirúrgica axilar. Os dados do estudo foram positivos “a mostrar uma igualdade em termos de outcomes” entre os dois grupos de doentes, o que pode resultar numa estratégia terapêutica que poderá modificar a prática clínica diária.

Na mesma temática, o estudo COMET em doentes com carcinoma ductal in situ avaliou a realização de cirurgia primária de início, ou a sua realização somente com progressão de doença. Apesar de follow-up de apenas 2 anos, os dados mostram que “o atrasar a cirurgia nas doentes com carcinoma ductal in situ (DCIS) não parece ter um impacto negativo em termos de outcomes”, referiu Mafalda Casa-Nova.

Os especialistas registados no SABCS 2024 podem aceder à sessões on demand, relativas ao estudo INSEMA aqui e ao estudo COMET aqui.

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Em termos de estudos, salientou o EMBER-3, “que apresentou um SERD oral em doentes já previamente tratadas com hormonoterapia”, assim como o estudo PATINA apresentado, que incluiu doentes com cancro da mama RH+/HER2+ que após terapêutica de indução, realizaram tratamento com iCDK4/6. “Nestes doentes que são RH+/HER2+, após o paclitaxel, taxano e do duplo bloqueio HER2, fazemos uma combinação de hormonoterapia com iCDK4/6”. A oncologista referiu que já era questão abordada e que vários especialistas acreditavam nesta estratégia terapêutica. A apresentação destes dados do estudo de fase III, “acabou por confirmar o benefício ser confirmado”.

Em jeito de conclusão, salientou as discussões que disseram respeito à realização ou não da biópsia do gânglio sentinela, ou o debate sobre quais os doentes que devem ou não realizar radioterapia. Para Rita Sousa, estas discussões são de extrema importância, uma vez que “não queremos sobretratar os doentes, mas por vezes é necessário, mas também porque [novos dados apresentados] nos permitem desescalar a terapêutica” quando possível.

Os especialistas registados no SABCS 2024 podem aceder às sessões on demand, relativas ao estudo EMBER-3 aqui e ao estudo PATINA aqui.

O conteúdo SABCS 2024 permite discussão entre pares “de extrema importância” para evitar o sobretratamento dos doentes aparece primeiro em My Oncologia.

O SABCS 2024 reuniu os estudos mais relevantes, que incluem novas terapias personalizadas, imunoterapia e inovações em Medicina de Precisão, discutidos pelos maiores especialistas internacionais, provenientes dos quatros cantos do globo.

O conteúdo San Antonio Breast Cancer Symposium 2024: Senologia em movimento aparece primeiro em My Oncologia.

“Esta é uma análise de vida real, em doentes com cancro da mama HR-positivo de alto risco, tratadas com abemaciclib adjuvante”, contextualiza Hatem Soliman, recordando que o estudo monarchE esteve na base da aprovação de abemaciclib, em combinação com terapêutica endócrina, no tratamento adjuvante do cancro da mama precoce HR-positivo/HER2-negativo, com gânglios positivos e com elevado risco de recorrência.

Intitulado “Clinical Characteristics and Treatment Persistence in US Patients with HR+/HER2-, Node Positive Early Breast Cancer Treated with Abemaciclib: Real-World Study from First Year After Approval” (P1-11-29), o poster apresentado por Hatem Soliman reporta os dados de um estudo retrospetivo que teve por objetivo “identificar padrões de utilização de abemaciclib adjuvante na prática clínica, a partir da base de dados norte-americana Flatiron Health”. Os autores estavam particularmente interessados “nas reduções de dose e na persistência em tratamento ao longo do tempo”.

“A nossa análise demonstrou que, em cerca de 350 doentes, quase 50% necessitaram de uma redução da dose de abemaciclib, enquanto as restantes 50% fizeram a dose completa”, partilha Hatem Soliman. “Este é um dado importante, pois se metade das mulheres precisaram de reduzir a dose, a maioria das doentes que descontinuaram o tratamento precocemente não chegaram a reduzir a dose”, enfatiza o investigador. Segundo o médico, uma das principais mensagens deste trabalho é que “as mulheres que reduziram a dose atempadamente (principalmente devido a diarreia) mantiveram a terapêutica e completaram o tratamento prescrito”. “Sabemos, de análises anteriores, que a redução da dose não reduz a eficácia de abemaciclib, pelo que é muito importante que os clínicos reduzam prontamente a dose do fármaco na presença de toxicidade, para que a doente mantenha o tratamento e beneficie do fármaco que vai reduzir o risco de o seu tumor recidivar”, aconselha o especialista.

O conteúdo Inibidor de CDK4/6 no cancro da mama precoce HR-positivo/HER2-negativo de alto risco: “As mulheres que reduziram a dose atempadamente mantiveram a terapêutica” aparece primeiro em My Oncologia.